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药物代谢

发布时间:2018/1/2 10:59:00


    药代平台配备有岛津液相、AB SCIEX API4000和API3000液质联用仪(LC-MS/MS)、氮气发生器、超低温冰箱、冷冻高速离心机、高通量组织匀浆机、百万分之一分析天平、涡旋震荡仪等仪器设备。药代平台可以开展大部分体外(in vitro)和体内(in vivo)药代试验,对候选药物的药物代谢性质进行初步评估。

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DMPK/ADME

提供标准和定制化体内(in vivo)和体外(in vitro) ADME服务,提供各种属动物(裸鼠、小鼠、大鼠、犬、兔)、各种给药途径和给药方式的药代动力学研究。提供临床前处方筛选、实验方案制定、非房室模型(NCA)药代参数计算、实验报告,快速完成筛选及验证药代实验,提供有竞争力实验周期和试验报价。

 

1. 体外稳定性研究

1.1 血浆和全血稳定性(大鼠、小鼠、犬、猴、人)

  全血和血浆中含有大量的水解酶,能够水解特定的官能团,如酯、酰胺、氨基甲酸酯、内酰胺、内酯,磺酰胺等;评估化合物/候选药物在血浆中被水解的速率和程度,通常血浆稳定性低的化合物具有高清除率和较短的半衰期。

1.2 人工肠液&人工胃液稳定性

    评估化合物在胃肠道中稳定性

1.3 体外肝匀浆(全肝细胞)&S9肝匀浆液&肝微粒体代谢稳定性

      考察候选药物肝微粒体代谢稳定性,比较不同种属间代谢稳定性差异(人、食蟹猴、比格犬、大鼠及小鼠),通过体外内在清除率预测体内肝清除率及口服生物利用度。通常代谢稳定性低的化合物具有生物利用度低、半衰期短、清除率高的特点

(全肝细胞:包括所有代谢酶和转运蛋白、费用高、细胞不易保存;S9肝匀浆液:包括主要Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶、操作容易、费用低、匀浆液保存不稳定;肝微粒体:仅包括Ⅰ相代谢酶、易于保存、分析操作容易、最广泛应用)

2.蛋白结合率

   药物分子与血浆蛋白结合具有饱和性与可逆性、结合物无活性、有竞争置换现象,通常游离化合物起到药理活性。

3.全血血浆浓度比

测定化合物在人、犬和大鼠中的全血-血浆浓度比,评价化合物与血细胞的特异性结合。

 

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1. 标准PK&生物利用度(BA)

    建立化合物LC-MS/MS生物分析方法,对动物给药后采集血浆样品进行预处理,用建立的分析方法对血浆样品中药物进行定量测定,采用WinNonlin中的非房室模型(NCA)计算药代动力学参数,并计算绝对/相对生物利用度。舌下给药是本公司的特色平台,舌下给药依从性好、吸收迅速、可以避免首过效应、提高生物利用度。

   1.1  小鼠/裸鼠 (尾静脉注射,经口灌胃,腹腔注射,皮下给药,肌肉注射)

   1.2 大鼠 (尾静脉注射,经口灌胃,舌下给药,腹腔注射,皮下给药,肌肉注射)

   1.3  (静脉注射,静脉滴注,灌胃(胶囊、片剂、混悬液),舌下给药,肌肉注射)

   1.4 兔 (静脉注射,肌肉注射,舌下给药)

2. PK&剂型桥接:大鼠、犬

  考察改剂型化合物和原研剂型给药后是否可以呈现相似的药动学

3.  剂量-暴露量相关性

考察候选药物药动学特点,考察化合物是否呈现线性药动学特点,及在何剂量范围内呈现线性药动学。

4. 大、小鼠组织分布研究

    了解药物在动物体内分布特点,是否存在靶向分布和蓄积,药效靶器官药物分布,药物在组织中分布和消除情况;其中血-脑屏障、血-脑脊液屏障通透性对于中枢神经系统至关重要。

  1.  4.1 常规各种组织器官分布

  2.  4.2血脑屏障通透性(blood-brain barrier)

  3.  4.3血脑脊液屏障通透性(blood-CSF barrier)

5.  大鼠粪尿排泄及回收率

     了解物质平衡及排泄特点

6. 药效伴随PK研究

     6.1 各种AD模型

     6.2 脑缺血模型(MCAO)

     6.3 脑出血模型(ICH)

     6.4 疼痛模型(SNL, DNP)

     6.5 肿瘤模型(裸鼠移植瘤)

7. 毒代动力学研究(Non-GLP Toxicokinetics)

     7.1 急毒毒代动力学 

      7.2 长毒毒代动力学 

8. 临床前处方筛选及稳定性研究

   筛选可以满足临床前药代、药效和毒理研究的处方。

 

   生物分析实验室主要采用液质联用(LC-MS/MS)对生物样品中药物及其代谢物浓度进行定量分析。相关研究人员经验丰富, 可以进行生物分析方法的开发、验证及应用定量方法对血浆(plasma), 血清(serum), 脑脊液(CSF), 尿液和组织等中化合物浓度进行定量分析。

        1. 生物分析方法开发与验证 (method development and validation)

        2. 生物分析方法开发与转移 (method development and transfer)

        3. Non-GLP生物样品分析 (Non-GLP sample analysis)

 


试验案例

 

标准PK&生物利用度(BA)研究

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剂量-暴露量相关性研究

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比格犬PK桥接试验

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大鼠口服给予化合物的组织分布实验

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